中藥標(biāo)準(zhǔn)品姜黃素對治療胃癌的作用
時(shí)間：2017-09-22 瀏覽次數(shù)： 分享到：
姜黃素（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）是從中藥姜黃根莖中提取的一種植物多酚，多個(gè)研究表明姜黃素對胃癌等多種腫瘤具有較強(qiáng)的抑制作用，其抗胃癌的主要機(jī)制包括直接抑制增殖和侵襲、誘導(dǎo)凋亡、克服耐藥、化療增敏和抗幽門螺桿菌感染等作用，目前姜黃素的抗胃癌的作用已日益引起重視，成為腫瘤防治的一個(gè)研究熱點(diǎn)，但姜黃素對胃癌作用的研究主要為體外實(shí)驗(yàn)，藥物在體內(nèi)的作用及藥物動力學(xué)尚待進(jìn)一步研究，以明確其體內(nèi)作用的前景，從而深入挖掘其抗胃癌作用。
胃癌是一種常見的消化系統(tǒng)腫瘤，2012年全世界新診斷胃癌患者約952000人，占惡性腫瘤的6.8%，發(fā)病率僅次于肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌，病死率占惡性腫瘤的8.8%。新診斷的胃癌約７０%發(fā)生于發(fā)展中國家（男女比例約為2:1，其中，近50%的病例發(fā)生于中國，2012年中國的新發(fā)胃癌患者約405000名，約有325000名患者死于胃癌[1]。胃癌目前的治療主要包括手術(shù)治療、化療、分子靶向治療，然而，5年生存率仍較低。因此，尋找藥物靶點(diǎn)、開發(fā)新藥、探索耐藥機(jī)制尤為重要。姜黃素（curcumin）是從姜黃根莖中提取的一種植物多酚，是中藥姜黃的主要分，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，植物酚類物對胃癌的預(yù)防取得一定進(jìn)展，主要包括茶多酚、姜黃素、丁香酚以及咖啡酚等物質(zhì)[2-3]。本文就近年來姜黃素對胃癌的研究作一綜述。
1 姜黃素的概述
姜黃素是從姜黃屬中藥姜黃、郁金等的塊莖中提取出來的一種酚性色素，最初于1949年發(fā)現(xiàn)其抗菌活性，后證實(shí)具有抗炎、抗氧化、清除自由基、抗腫瘤等作用[4]，其抗腫瘤機(jī)制主要包括直接抑制增殖和侵襲、誘導(dǎo)凋亡等作用。
2 姜黃素對胃癌的作用
2.1 體外實(shí)驗(yàn)
2.1.1 直接殺傷和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)：國內(nèi)外研究已證實(shí)姜黃素在體外對ＭＧＣ－８０３、ＳＧＣ－７９０１等胃癌細(xì)胞系均有抑制增殖的作用，并在一定范圍內(nèi)呈劑量和時(shí)間依賴性[5-6]。姜黃素處理ＡＧＳ細(xì)胞后能引起劑量依賴性的形態(tài)學(xué)改變和增殖抑制，并造成細(xì)胞Ｇ２／Ｓ期阻滯，伴隨ｃｙｃｌｉｎ Ｂ１升高，ｃｙｃｌｉｎ?。模苯档?sup>[7]。Ｃａｉ等[8]發(fā)現(xiàn)姜黃素能通過ｐ２１活化酶１下調(diào)ｃｙｃｌｉｎ?。模钡模恚遥危梁偷鞍姿降谋磉_(dá)，造成Ｇ１／Ｓ期阻滯。
2.1.2 凋亡信號通路：細(xì)胞凋亡與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，涉及一系列基因的激活、表達(dá)以及調(diào)控等的作用，人體存在多重機(jī)制來保證細(xì)胞在正常的范圍內(nèi)凋亡。根據(jù)細(xì)胞凋亡啟動階段的不同，可分為三條主要通路，即線粒體通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路、死亡受體通路。
線粒體是細(xì)胞凋亡調(diào)控中心，Bcl－２家族成員在線粒體凋亡中起關(guān)鍵作用。有研究證實(shí)，姜黃素能誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞株形態(tài)改變，導(dǎo)致線粒體膜電位下降、細(xì)胞色素Ｃ釋放入細(xì)胞液，并引起bcl-2下調(diào)、Bax上調(diào)，導(dǎo)致capase-3激活，剪切化ＰＡＲＰ增加，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[5]，隨后多個(gè)研究證實(shí)了姜黃素能通過線粒體通路誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡[6,9]。
另外，Ｌｉａｎｇ等[10]發(fā)現(xiàn)姜黃素能激活ＡＳＫ１（一種對氧化應(yīng)激敏感的ＭＡＰＫＫＫ），上調(diào)ＭＫＫ４的表達(dá)，促進(jìn)ＪＮＫ磷酸化，這種活化作用能夠被抗氧化劑ＮＡＣ拮抗，證實(shí)姜黃素通過誘ＲＯＳ產(chǎn)生促進(jìn)細(xì)胞凋亡。有研究者發(fā)現(xiàn)姜黃素的同源物ＷＺ３５也可通過促進(jìn)ＲＯＳ產(chǎn)生導(dǎo)致ＪＮＫ激活，發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而誘導(dǎo)凋亡[11]。另外，姜黃素衍生物ＥＦ２４通過抑制硫氧還蛋白還原酶１（ＴｒｘＲ１）活性，增強(qiáng)氧化應(yīng)激，促進(jìn)ＲＯＳ介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體功能障礙，最終導(dǎo)致胃癌細(xì)胞周期阻滯和凋亡[12]。
姜黃素除了能激活線粒體通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路的凋亡，對死亡受體通路也有作用，Ｍｏｒａｇｏｄａ等[13]發(fā)現(xiàn)姜黃素能誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞ＫＡＴＯ－Ⅲ凋亡，并激活ｃａｓｐａｓｅ－８，起始了Ｆａｓ凋亡信號通路。綜上，姜黃素可以通過誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡而發(fā)揮腫瘤殺傷作用。
2.1.3 克服耐藥和化療增敏：耐藥是目前腫瘤治療中存在的重要問題，耐藥發(fā)生極為普遍，對耐藥機(jī)制的認(rèn)識及策略極為不足，因此，如何避免和克服耐藥仍是腫瘤治療中的巨大挑戰(zhàn)之一。ＮＦ－κＢ信號通路的改變與胃癌化療耐藥相關(guān)，ＮＦ－κＢ抑制劑姜黃素與化療藥聯(lián)合處理胃癌細(xì)胞株，能增強(qiáng)化療藥的腫瘤殺傷作用，并減輕化療藥物對ＮＦ－κＢ信號通路的激活，降低抗凋亡基因ｂｃｌ－２和ｂｃｌ－ｘｌ的表達(dá)量[14]。在胃癌中ｓｕｒｖｉｖｉｎ和ＳＴＡＴ３信號的異常表達(dá)也被看作化療耐藥的主要因素，姜黃素對ｐＳＴＡＴ３、ｓｕｒｖｉｖｉｎ和胃癌細(xì)胞活性呈劑量依賴性的抑制作用，當(dāng)與５－ＦＵ聯(lián)用后產(chǎn)生協(xié)同作用，對胃癌細(xì)胞殺傷作用增強(qiáng)[15]。另外，姜黃素的結(jié)構(gòu)類似物ＥＦ２４可通過抑制ＴｒｘＲ１活性、增加細(xì)胞內(nèi)ＲＯＳ水平來誘導(dǎo)致死性的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，敲低ＴｒｘＲ１表達(dá)能使胃癌細(xì)胞對ＥＦ２４增敏[12]。
姜黃素除了能克服耐藥，在與其他化療藥物聯(lián)用時(shí)也表現(xiàn)出協(xié)同殺傷腫瘤作用，姜黃素與ＦＯＬＦＯＸ方案聯(lián)用可增強(qiáng)對胃癌細(xì)胞株的促凋亡作用[9]，Ｚｈａｎｇ等[6]也證實(shí)姜黃素和Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ聯(lián)用對胃癌細(xì)胞株的促凋亡作用增強(qiáng)。
2.1.4 對幽門螺桿菌的作用：幽門螺桿菌感染能引起以胃黏膜炎癥為開始的胃部改變，有時(shí)可能參與胃癌的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用姜黃素能夠降低已感染幽門螺桿菌的小鼠的炎性因子和趨化因子表達(dá)，證實(shí)姜黃素對幽門螺桿菌感染黏膜的抗炎作用，有望減少幽門螺桿菌所致的胃癌發(fā)生[16]。幽門螺桿菌細(xì)胞毒素相關(guān)基因Ａ（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ａｓｓｏ－ｃｉａｔｅｄ?。纾澹睿濉。粒茫幔纾粒┰谖赴┌l(fā)展中起重要作用，數(shù)據(jù)庫分析結(jié)果顯示姜黃素對ＣａｇＡ腫瘤蛋白的結(jié)合能力強(qiáng)于阿莫西林、泮托拉唑和甲硝唑，僅次于克拉霉素，有望成為治療ＣａｇＡ和幽門螺桿菌感染的領(lǐng)軍藥物[17]。
2.1.5其他作用：２０１３年Ｃａｉ等[18]對姜黃素處理前后的ＢＧＣ－２３細(xì)胞進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)研究，確定有５２種蛋白質(zhì)在腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展中起到重要作用，其中包括細(xì)胞增殖、周期和凋亡、新陳代謝、核酸加工、細(xì)胞骨架的構(gòu)造和運(yùn)動、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白折疊分解和翻譯、免疫應(yīng)答，通過蛋白與蛋白之間作用的分析，進(jìn)一步說明姜黃素對胃癌細(xì)胞的殺傷機(jī)制可能是多通道綜合作用的結(jié)果。Ｍａｈａｊａｎａｋａｔｔｉ等[19]通過計(jì)算機(jī)分析方法研究姜黃素對腫瘤惡性蛋白的抑制作用，查閱文獻(xiàn)后選出２２個(gè)受體用作分析。其中，姜黃素對胃癌的惡性蛋白表皮生長因子的結(jié)合能力較其自然配體更強(qiáng)，并且強(qiáng)于本研究中用到的ｌｉｔｒｅｏｌ和ｔｒｉｔｅｒｐｅｎｅ兩種抗腫瘤藥物。
2.2 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)
多個(gè)研究結(jié)果顯示，用姜黃素或其類似物處理胃癌細(xì)胞系建立的動物模型后，均表現(xiàn)為腫瘤體積和重量降低[11,20]，另外，Ｓｉｎｔａｒａ等[21]證實(shí)應(yīng)用姜黃素的小鼠胃癌發(fā)生率較低，且磷酸化ＩκＢα和８－羥脫氧鳥苷表達(dá)量降低，提示姜黃素為胃癌治療提供了方向，并可能對胃癌的發(fā)生有預(yù)防作用。
2.3 臨床應(yīng)用
盡管已有眾多臨床前研究表明姜黃素可能具有抗胃癌的作用，目前尚缺乏姜黃素治療胃癌的臨床試驗(yàn)，其臨床療效尚待證實(shí)[22]。而且，姜黃素穩(wěn)定性和溶解性低，限制了其應(yīng)用，目前已發(fā)現(xiàn)及合成姜黃素的類似物，也有多個(gè)研究將姜黃素制成漂浮片、微海綿等劑型[23-24]，從而增強(qiáng)藥物的生物活性、降低毒性，達(dá)到更好的療效。
3 展望
胃癌是一種常見的消化道腫瘤，多學(xué)科綜合診療（ｍｕｌｔｉ ｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ?。簦澹幔?，ＭＤＴ）是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化綜合診療的有效形式[25]，與此同時(shí)，尋找藥物靶點(diǎn)、探索耐藥機(jī)制也尤為重要[26]。盡管近年來對姜黃素的抗胃癌機(jī)制進(jìn)行了大量深入的研究，迄今為止，其確切機(jī)制仍不清楚，但基本可以確定存在直接抑制增殖和調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、凋亡的作用。那么，是否可能與抗幽門螺旋桿菌感染的作用有關(guān)目前還不清楚，需要進(jìn)一步研究。此外，腫瘤的發(fā)生發(fā)展與ＮＦ－κＢ途徑相關(guān)的基因突變、擴(kuò)增密切相關(guān)，姜黃素作為ＮＦ－κＢ抑制劑，可通過影響其下游產(chǎn)物，參與細(xì)胞周期阻滯和凋亡。還可減輕化療藥物對ＮＦ－κＢ信號通路的激活，降低ＮＦ－κＢ調(diào)節(jié)的抗凋亡基因的表達(dá)量。因此，姜黃素對ＮＦ－κＢ途徑的作用以及如何影響胃癌轉(zhuǎn)歸，可能仍是將來研究的方向之一。
